Anle138b - Zielgerichtet auf krankheitsspezifische pathologische Oligomere

Bestimmte Proteine wie α-Synuclein können krankheitsspezifische fibrilläre Amyloidaggregate bilden. Der Fehlfaltungs-/Aggregationsweg, der zu Amyloidfibrillen führt, umfasst charakteristische Oligomerarten, die sich als die relevantesten toxischen Arten erwiesen haben. Diese pathologischen Oligomere weisen besondere strukturelle Epitope auf, die nicht in physiologisch gefalteten Proteinen oder physiologischen Proteinkomplexen vorkommen, was ein spezifisches strukturelles Angriffsziel für anle138b darstellt.

Anle138b ist ein niededermolekularer Wirkstoff, der spezifisch an toxische Aggregat-Strukturen von Alpha-Synuclein, dem bei Parkinson-Erkrankungen pathologisch aggregierten Protein, bindet. Durch die Bindung löst anle138b die toxischen Oligomere auf und verhindert die Bildung neuer Oligomere, wodurch die Krankheiten im Kern angegangen werden. Präklinische Studien an Tiermodellen für die Parkinson-Krankheit und MSA haben gezeigt, dass der Wirkstoff in der Lage ist, das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten und die Symptome zu lindern, indem er die Anhäufung pathologischer Proteinaggregate im Gehirn wirksam verhindert. Im Gegensatz zu Antikörpern kann anle138b oral verabreicht werden, überwindet effizient die Blut-Hirn-Schranke und wirkt direkt dort auf toxische intrazelluläre Alpha-Synuclein-Oligomere, wo sie entstehen.

 Wirkungsweise von anle138b

1.  Anle138b bindet mit nanomolarer Affinität an ein Strukturepitop, welches spezifisch für pathologische krankheitstypische Oligomere ist. Die spezifische Bindung wurde mit NMR, bindungsabhängiger Fluoreszenz und tritiiertem anle138b nachgewiesen Mittels molekulardynamischer Berechnungenkonnte eine atomare Strukturcharakterisierung der Bindungsstelle erhalten werden.

2.  Die Bindung von anle138b verändert direkt die Struktur pathologischer Oligomere und hemmt toxische Effekte wie die Bildung toxischer Poren in Zellmembranen.

3. Die Bindung von anle138b beeinträchtigt insbesondere auch die Stabilität pathologischer Oligomerstrukturen und führt zur Modulation toxischer Oligomere hin zu kleineren, ungiftigen Oligomeren und Monomeren. Da der falsch gefaltete Zustand nur durch Protein-Protein-Interaktionen innerhalb des Aggregats stabilisiert wird, nimmt das Monomer seine physiologische Konformation wieder an.

4.  Wichtig ist, dass anle138b nicht an das Monomer bindet und daher nicht die physiologische Funktion des Monomers beeinträchtigt.

5. Durch anle138b wird die Menge an Prä-Amyloid-Oligomeren reduziert und das Fibrillenwachstum beeinträchtigt, was in Kombination mit zellulären Clearance-Mechanismen die Menge der abgelagerten Amyloidfibrillen reduziert. Anle138b ist kein "Fibrillenbrecher"; dies ist von entscheidender Bedeutung, da die Fibrillenfragmentierung die prionenartige Ausbreitung und das Fortschreiten der Erkrankung verstärken könnte, indem sie mehr Partikel erzeugt, die in der Lage sind, zusätzliche Monomere durch induzierte Fehlfaltung zu rekrutieren.